安瓿瓶開瓶方式對藥液中不溶性微粒的影響及優化流程研究

摘要：安瓿瓶作為一種廣泛應用于醫藥行業（尤其是注射劑型）的注射藥液包裝容器，因其高密封性，在開啟過程中易產生玻璃碎屑，并可能混入藥液。這些不溶性微粒在注射時若隨藥液進入人體，將帶來潛在的安全風險。為此，本文通過系統比較不同安瓿瓶開啟方式與所產生不溶性微粒數量的關系，篩選出適宜的開啟方法，并在此基礎上總結出一套較為規范、完整的安瓿瓶開啟操作流程。

關鍵詞：安瓿瓶，不溶性微粒，開瓶方法。

一、概念和背景介紹

不溶性微粒，藥典中定義為溶液中除氣泡以外非故意引入的、可移動的、不溶性粒子。是那些肉眼通常看不見，但實際存在于藥液（尤其是注射液）中的微小“雜質"。

安瓿瓶，一種用于盛裝注射用藥液、疫苗、血清等無菌制劑的密封玻璃小瓶。主要的特點是高密封性，以此來保證藥液的穩定，同時隔絕外部環境的影響，防止灰塵的落入等。常見的開瓶方式有用手掰開安瓿瓶，用專門的開瓶工具，或者是用鑷子敲開等。不同的打開方式對于藥液的影響不同，尤其是對不溶性微粒的影響更大，依據不溶性微粒的大小和數量我們來篩選出一種合適的開瓶方式。

二、不溶性微粒檢測

人體的靜脈大小在4μm~7μm，血管中的不溶性微粒（這里包含碎玻璃）會導致肉芽腫，靜脈炎，同時堵塞血管，導致局部栓塞壞死等等。所以不溶性微粒對于人體的危害很大，目前已是各國藥典強制要求檢測項。現行各國藥典對于不溶性微粒檢測的限值基本一致，只是在"大/小容量"劃分上，CP以100mL為大容量，USP將100mL歸為小容量。

中國藥典針對不溶性微粒檢測對應的為章節<0903>，其中針對不溶性微粒檢測有完整的方法和要求。目前藥典檢測不溶性微粒的方法學有幾種：光阻法，顯微計數法和流式成像法。中國藥典以前兩項作為檢測方法。光阻法是主流檢測方法，傳統的顯微鏡法無法避免人為因素導致計數的偏差，主觀性強；而且人工計數對實驗員的集中度和眼睛直接觀察要求很高，長期觀察顯微鏡并進行計數容易導致視力下降，并引發一些眼部疾病；同時人工計數的測試結果重復性差。對比傳統的顯微鏡法，光阻法省時省力，同時收集大量粒子信息，避免偶然誤差。所以藥典建議顯微鏡法只適合去檢測光阻法不適合檢測的樣品。

三、不溶性微粒檢測設備介紹

這里我們以Entegris旗下的PSS AccuSizer A2000（以下簡稱A2000）不溶性微粒檢測儀作為介紹對象。檢測原理如下圖所示：

圖1.SPOS法原理圖

粒子通過光感區域時阻礙了一部分入射光，引起到達檢測器的光強降低，此信號的衰減幅度理論上與粒子的橫截面成比例關系。在儀器中，將光強信號轉換成電信號，具體表現為電壓值，不同粒徑大小的粒子產生的電壓值不同，根據對應關系，就可以建立標準粒子和粒徑大小的校準曲線。這就是傳統的光阻法（Light Extinction， LE,也稱為光消減,Light Obscuration,LO)檢測粒徑的原理。傳統光阻法的范圍下限一般到1.5μm。Entegris（PSS）開創性地將光阻(LE)信號和光散(Light Scattering,LS)信號有機地結合起來,通過光阻效應獲得較大的粒徑檢測范圍，通過光散射增加對小粒子的靈敏度，大大拓展了單顆粒計數的下限到0.5μm。

相較于其他的光阻法設備，A2000是使用SPOS技術，它結合了光阻效應和光散理論,將顆粒計數的下限下探到0.5μm。這不僅迎合了更嚴苛的質量要求,也助力于精密制造對環境雜質的高標要求，同時也更符合藥典及法規的更新趨勢。

四、研究內容

1）開瓶方式^[1]

這里我們引用日本學者河崎陽一關于安瓿切割時混入的不溶性微粒的研究中所做實驗，獲得下圖中的三組對比數據。這三種開瓶方式都是先用砂輪在安瓿瓶頸部刻出劃痕，之后進行開瓶，對比不溶性微粒的數量和大小。具體數據和分析結果如下：

圖2.三種開瓶方式及其粒度分布（A.雙手持握安瓿瓶頸部提起開啟B.藥品說明書記載的方法C.使用切割輔助工具）

A所采用的開瓶方式是雙手持握安瓿瓶頸部后同時用力提起。與另外兩種方法相比，安瓿瓶切割部位承受的負荷較小，所產生的玻璃碎屑最少。正因如此，這種方法在抑制不溶性微粒混入方面好。B按照安瓿瓶使用說明書操作開瓶時，切割部位會形成支點承受較大外力，導致大量不溶性微粒產生。此外，C使用安瓿切割輔助工具開封安瓿時，由于其操作方式與說明書中的方法相同，因此除了按照說明書方法開封時可能產生的不溶性微粒外，還可能混入來自安瓿切割輔助工具的微粒。

對比圖2中的三組不溶性微粒數據我們也可以看出，A方法所產生的不溶性微粒最少。

2）酒精棉擦拭^[1]

上一個實驗依據已經篩選出了一個合適的開瓶方式，即雙手持握安瓿瓶頸部提起。而酒精棉擦拭安瓿瓶這一步驟很早就已開始使用，這一操作是否有效和必要有待商榷。我們還是以日本學者河崎陽一的實驗結果為例，他使用酒精棉搭配六種不同的溶劑對安瓿瓶進行擦拭前后對照實驗，以此來判斷擦拭的效果如何。結果如下：

圖3.使用不用溶劑擦拭安瓿瓶后開瓶的不溶性微粒分布

圖3中使用的溶劑分別為：a)kcl溶液b)普魯卡因c)泛醇100mg d)50%葡萄糖e)鹽酸雷莫司瓊f)氯苯胺。圖中橫坐標表示粒子大小，縱坐標表示粒子數量，黑色為對照組，白色為使用酒精棉擦拭后的測試結果。

實驗數據顯示，使用酒精棉擦拭安瓿瓶確實可以減少不溶性微粒的產生。但是減少程度與使用溶劑種類有關。在某些情況下（如使用氯苯胺時)有效，而在其他情況下效果有限。酒精棉擦拭減少了部分的不溶性微粒的原因主要有以下兩點： 1.清除安瓿瓶上附著的異物及微生物； 2.減少切割玻璃安瓿時產生的玻璃碎片混入。考慮到其在清除表面異物和微生物方面的明確作用，以及其本身引入微粒的風險極低，所以酒精棉擦拭步驟在標準操作流程中仍具有重要價值。

3）開瓶流程及優化^[2]

上文中主要是針對不同的安瓿瓶不同打開方法的對比，那么下面我們來看一下，濱州醫學院附屬醫院的馮萍老師對此做的另一個研究。

基于上述兩個實驗結果，先確定一套基礎的安瓿瓶開啟流程，即砂輪劃痕-酒精棉擦拭-手掰折斷（定義為對照組）。在此基礎上為了進一步降低不溶性微粒的影響，濱州醫學院附屬醫院的老師在砂輪劃痕后加了一步流水沖洗，然后置于水平層流臺和生物安全柜風干（表中實驗組），然后對比優化前后藥液的不溶性微粒數量。具體的實驗方法如下：

試驗藥品選用臨床常用藥品 10%kcl注射液（10mL 非易折型玻璃安瓿包裝）為代表，操作人員選取從事藥品集中調配 3 年以上工作人員 4 名，經標準操作強化培訓 1 周，試驗組與對照組各開啟 10%kcl注射液 200 支，50 支/人，記錄每支安瓿開啟時間（試驗組前處理時間不計算在內），測定每支開啟后安瓿內不溶性微粒（大于 5μm）數量。按照 《中國藥典》通則 0903 光阻法（全體積）測定同批次 10%KCL注射液中不溶性微粒（大于 5μm）數量作為基礎數量。計算每只安瓿開啟后不溶性微粒（大于 5μm）增加數量。試驗在水平層流臺、生物安全柜中分別進行測試。實驗結果如下：

從表1中可以看到實驗組的顆粒數不管是在水平層流臺還是生物安全柜上風干，最后的不溶性微粒數量都要小于對照組，說明加入流水沖洗后風干這一步對于不溶性微粒的控制是有效果的。在風干后仍保持棉簽消毒這一項是為了去除附著在瓶頸處的空氣中的不溶性微粒。表2是優化前后開啟安瓿瓶所需的時間，優化后的流程耗時約10秒，在臨床操作的可接受范圍內。所以優化后的流程其實是更適合作為醫護平時的開瓶方式。

四、分析總結

從本文中幾個實驗中可以看出，開瓶方式顯著影響微粒水平，雙手持握安瓿瓶頸部同時用力提起的方式，產生的微粒最少。同時使用酒精棉擦拭的效果與溶劑種類相關，雖對微粒總數的降低作用不一，但作為常規消毒和清潔步驟仍需要。而在標準流程（砂輪劃痕-消毒-折斷）中增加 “流水沖洗-水平層流臺風干" 步驟，可進一步有效降低不溶性微粒數量，且操作時間仍在臨床可接受范圍內。

綜上，本研究推薦采用 “砂輪劃痕-流水沖洗-水平層流臺風干-溶劑擦拭-雙手持握折斷" 的優化流程，以控制不溶性微粒的引入，保障患者的用藥安全。

五、展望

我們可以看出，用藥安全越來越受重視而且規范措施也越來越豐富，因此我們必須嚴把質量關。這也正是各國藥典強制要求對不溶性微粒進行檢測的原因。隨著醫藥行業的持續發展和法規的日益嚴格，相關檢測設備的性能與標準也需與時俱進，不僅要滿足當前要求，更要前瞻性地覆蓋未來的檢測需求。

除本文中的實驗外，像山東省醫療器械和藥品包裝檢驗研究院就基于ANSYS軟件^[3]，針對安瓿瓶的受力角度、割痕位置等參數展開了深入分析，旨在確保藥瓶質量并降低不溶性微粒的影響。與此同時，市面上也陸續出現了多種改進型的開瓶器^[4]。這些都是在尋求更好的安瓿瓶開瓶方法。

本文中所述的不溶性微粒檢測也是如此，像傳統光阻法受限于其物理特性，檢測下限通常為1.5μm。而本文所采用的A2000不溶性微粒分析儀，在光阻法基礎上創新引入光散射技術，將檢測下限顯著推進至0.5μm。值得注意的是，0.5μm至1.5μm范圍內的不溶性微粒更易引發血管栓塞等風險，因而更應引起重視。像FDA針對蛋白制品中就提到過0.1μm-10μm大小的微粒對于藥物的治療作用影響也很大。因此，雖然目前不溶性微粒的檢測法并未提及，但是實現更低的檢測下限已成為行業共識，這也是符合未來藥典與國際法規的更新趨勢，也將為藥品安全提供更堅實的保障。