不溶性微粒應(yīng)用專題 | 中美藥典對于小容量的定義解讀

本文隸屬于不溶性微粒應(yīng)用專題，全文共 3655字，閱讀大約需要 10 分鐘

摘要：近期，《中國藥典》2025年版已審議通過，并于10月1日起施行。關(guān)于0903章節(jié)中的不溶性微粒的檢查法也已進行系統(tǒng)性的更新。根據(jù)不溶性微粒的標示裝量，有大容量和小容量之分，本文對比了中國藥典和美國藥典，對小容量的定義進行了解讀，并闡述了AccuSizer® A2000在小容量檢測方面的特點和優(yōu)勢，為醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)和質(zhì)檢提供可行性方案。

關(guān)鍵詞：CP0903; USP787; USP788; 不溶性微粒; 小容量; AccuSizer® A2000; 微量系統(tǒng); 自動進樣器; 蛋白注射劑

表1：中美藥典小容量定義對比

中美藥典對于小容量的定義大致相同，以100mL作為臨界值，區(qū)分大、小標示容量，判定標準也一致；但兩者略有差別，美國藥典把臨界的100mL作為小容量，中國藥典把100mL作為大容量。100mL作為臨界值，是基于：

1. 沉降效應(yīng)：小容量一般為注射劑、輸液瓶，液柱高度低，體積小，顆粒沉降時間短；大容量一般為輸液袋，液柱高度高，體積大，沉降會導(dǎo)致上下層顆粒分布不均，100mL是藥典大量實驗驗證的臨界值，超過100mL沉降對顆粒干擾顯著增大。

   
   

2. 符合制劑生產(chǎn)和臨床應(yīng)用：小容量多為單次計量，一般肌肉或者靜脈注射，屬于全量檢測；大容量多為靜脈注射，單次使用體積大，可分批取樣。藥典按100mL作為臨界值是基于臨床使用場景和生產(chǎn)工藝的應(yīng)用。

中美專家在100mL的解讀上不同，體現(xiàn)在中美藥典關(guān)于100mL的大小容量差異上，請注意區(qū)分。在實際檢測中，過小的取樣量可能會因取樣位置偏差導(dǎo)致結(jié)果失真，為了保證取樣體積在檢測效率和結(jié)果準確性之間達到平衡，小容量的測試，藥典往往以 25mL為界限，分成了不同的測試方法。接下來我們進一步對比了檢測法。

表2：中美藥典檢測法對比

上表對比了中美藥典在不溶性微粒檢測法，中美藥典在使用范圍、樣品細節(jié)處理和樣品測試上有所差異，相比2025 CP0903和USP788的普通注射液，USP787針對的是蛋白注射液，需要兼顧蛋白注射液的特殊理化性質(zhì)：如混合時不能劇烈搖動、不允許超聲脫氣泡、稀釋需要驗證有無聚集體產(chǎn)生，并規(guī)定了取樣體積0.2~5.0mL，減少樣品浪費和蛋白吸附。2025 CP0903 則提供了更多檢測的選擇，規(guī)定了小容量可以通過單支或者混合的方式進行檢測。另外2026版本的USP788即將更新關(guān)于小容量的新方法。

相比大容量，小容量在樣品代表性、污染控制難度、假陽性干擾、數(shù)據(jù)換算準確性等方面的檢測難度顯著增加：

小容量制劑單支體積無法滿足儀器最小取樣量，必須合并多支樣品。但合并過程中，多容器開啟、溶液轉(zhuǎn)移會大幅增加外源微粒污染概率。

合并數(shù)量需嚴格匹配藥典要求，若數(shù)量不足會導(dǎo)致樣品代表性差；若數(shù)量過多，又會增加操作復(fù)雜度和污染風險。

混勻方式：小容量制劑需翻轉(zhuǎn)混勻，但對于蛋白類小容量制劑，過度翻轉(zhuǎn)或攪拌會導(dǎo)致蛋白聚集，形成非工藝性微粒，造成假陽性結(jié)果；若混勻不充分，微粒分布不均，又會導(dǎo)致檢測數(shù)據(jù)偏差。

脫氣泡：普通小容量制劑可靜置脫氣泡，但黏稠制劑氣泡難以消除；而超聲脫氣泡會破壞蛋白結(jié)構(gòu)或混懸體系穩(wěn)定性。

合并樣品檢測得到的是總微粒數(shù)，需根據(jù)合并支數(shù)和單支標示裝量，換算為單容器微粒數(shù)。換算過程中，若合并的樣品體積存在偏差、取樣體積不準確，都會導(dǎo)致最終結(jié)果失真。

管材吸附與污染：小容量制劑樣品量少，取樣管路、針頭的內(nèi)壁吸附（尤其是蛋白類制劑）會導(dǎo)致微粒數(shù)檢測值偏低；若管材未經(jīng)過無微粒驗證，會引入外源微粒，干擾結(jié)果。

環(huán)境潔凈度要求嚴苛：合并操作需在潔凈工作臺進行，但若環(huán)境微粒監(jiān)控不到位，空氣中的微粒會落入樣品中，導(dǎo)致檢測結(jié)果偏高，且難以區(qū)分是樣品固有微粒還是環(huán)境污染微粒。

多數(shù)不溶性微粒儀的取樣管路和進樣針設(shè)計更適配大容量制劑，針對小容量制劑的微量取樣時，管路殘留液體會影響取樣體積準確性，導(dǎo)致檢測結(jié)果重復(fù)性差。

對于黏稠或混懸型小容量制劑，儀器的流速設(shè)置不當會造成微粒堵塞傳感器，或檢測靈敏度下降。

圖1：AccuSizer® A2000 USP

Entegris（PSS）的AccuSizer® A2000USP不溶性微粒檢測儀，采用單顆粒光學傳感計數(shù)（SPOS）技術(shù)；儀器支持1024個數(shù)據(jù)通道，可實現(xiàn)0.01μm的超高分辨率，為了保證小容量取樣的高精度：

儀器采用高精密度的步進電機，確保對于進樣體積可以精準調(diào)控。

傳感器設(shè)計，可以進一步控制傳感器內(nèi)死體積，確保小容量測試不浪費樣品。

搭配1/8英寸高潔凈度的PFA進樣管，PFA材質(zhì)具有化學惰性、耐低高溫、極低的摩擦系數(shù)，不易吸附掛壁（尤其是蛋白注射劑或黏稠制劑），可確保不污染樣品，同時進樣管長可自定義，進一步控制進樣的死體積。

可選配微量進樣系統(tǒng)，搭配1mL微量注射器和精度更高、管徑更小的PFA進樣管。

大容量、小容量采用不同的流速分別進行驗證，小容量使用低流速單獨進行驗證，從而保證取樣精度和準確性。

除了儀器右側(cè)搭配磁力攪拌臺實現(xiàn)樣品的混合外，同時軟件支持“Pull/ Push mixing"功能，可實現(xiàn)小容量的樣品混合。

圖2：AccuSizer® A2000 MPA

小容量除了取樣精度的難題之外，部分客戶也面臨樣品量多，檢測任務(wù)重的問題。并且隨著工業(yè)4.0的發(fā)展，對全自動有了更多的要求。AccuSizer® A2000USP預(yù)留了升級端口，可搭配全自動進樣器升級到AccuSizer® A2000MPA，其專為小容量設(shè)計，最小取樣量可達180μL，可滿足多組樣品的檢測要求，實現(xiàn)高通量、自動化的檢測，在減少人工操作帶來誤差的同時，可大大節(jié)省人員操作時間，降低企業(yè)用人成本。

為了滿足藥典200μL 的測試需求，驗證儀器微量的精確度，下表采用 USP Particle Count RS的標準粒子，分別取不同體積的樣品，最小取樣量到50μL，其RSD值仍維持在2.4%，可見其在小容量取樣體積上的高精度和高準確性。

表3：小容量取樣實驗

本文對比了中美藥典，并對小容量的定義進行了解讀，介紹了AccuSizer® A2000不溶性微粒儀的特點和優(yōu)勢。作為小容量檢測的儀器同時具備出具報告、用戶管理、審計追蹤、電子簽名等功能，符合FDA 21 CFR Part11的要求，可用于注射劑、眼用制劑、蛋白質(zhì)注射劑、藥包材的不溶性微粒檢測，為醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)和質(zhì)檢助力。

參考文獻

[1] United States Pharmacopeial Convention. (2024). Subvisible Particulate Matter in Therapeutic Protein Injections (USP <787>). United States Pharmacopeial Convention.

[2] United States Pharmacopeial Convention. (2024). Subvisible Particulate Matter in Injections (USP <788>). United States Pharmacopeial Convention.