不溶性微粒應用專題 | 醫(yī)藥包材不溶性微粒檢查的要求

《中國藥典》2025版正式發(fā)布前，醫(yī)藥企業(yè)對藥包材不溶性微粒的質(zhì)量控制主要參照2015年版《YBB002722004-2015包裝材料不溶性微粒測定法》，重點針對藥用膠塞、輸液瓶、輸液袋及塑料輸液容器內(nèi)蓋等產(chǎn)品。2025版藥典新增<4206>藥包材不溶性微粒測定法，在原有YBB標準的基礎上全面進行了升級，構建了“1+4+58"標準體系,以9621通用要求為總綱，配套玻璃、橡膠、塑料、金屬四大類材質(zhì)專項原則及八項檢測方法，適用范圍從傳統(tǒng)玻璃、塑料擴展到金屬等更多材質(zhì)^[1][2]。新標準明確規(guī)定注射劑包裝用橡膠密封件、塑料包裝系統(tǒng)及組件、預灌封注射器活塞、筆試注射器活塞、半組裝預灌封注射器、筆試注射器用卡式瓶系統(tǒng)、藥品包裝用金屬容器等均需開展不溶性微粒檢測，實現(xiàn)對醫(yī)藥包材的全面覆蓋。從源頭控制微粒的風險，提升藥品安全性和有效性。

圖1：常見的輸液袋、膠塞、預灌封注射器等藥包材

<4206>藥包材不溶性微粒測定法中規(guī)定了檢測方法，分別是光阻法和顯微計數(shù)法，其中光阻法為方法。當光阻法結果異常或樣品不適用時，顯微計數(shù)法作為補充，通過兩者雙重質(zhì)控，保障測試數(shù)據(jù)的可靠性。

實驗環(huán)境和儀器校準：照《中國藥典》2025版四部通則0903下規(guī)定進行^[3]。

光阻法檢查用水要求：取 5 份檢查，每份 5mL，25mL 中含 10μm 及 10μm 以上的不溶性微粒數(shù)應在 25 粒以下，含 25μm 及 25μm 以上的不溶性微粒數(shù)應在 5 粒以下。

光阻法儀器校準周期：儀器應定期校準，至少每年校準一次。

1. 體積準確性：連續(xù)測定3次，每次測得體積與量取積的示值之差應在±5%以內(nèi)。測得體積的平均值與量取體積的示值之差應在土3%以內(nèi) ；

2. 計數(shù)準確性：取平均粒徑為10μm的標準粒子，依法測定3次，記錄5μm通道的累計計數(shù)，棄次測定數(shù)據(jù)，后兩次測定數(shù)據(jù)的平均值與已知粒子數(shù)之差應在20％以內(nèi)；

3. 傳感器分辨率：取平均粒徑為10μm的標準粒子，依法測定8μm、10μm、12μm三個通道的粒子數(shù)，計算8μm 10μm兩個通道的差值計數(shù)和10μm與12μm兩個通道的差值計數(shù)，上述兩個差值計數(shù)與10μm道的累計計數(shù)之比都不得小于68%。

表1供試品的制備工作及檢測要求^[4]

雖然《中國藥典》2025版<4206>章節(jié)未直接給出藥包材不溶性微粒的判定限值，但藥典委在解讀中“2025版《中國藥典》頒布后，藥包材標如何執(zhí)行"，對此進行了回復：藥包材企業(yè)應在確認包材符合預期藥用要求的基礎上，遵照關聯(lián)審評的相關規(guī)定，并參考2025版《中國藥典》藥包材相關指導原則及2015版YBB品種標準，確定質(zhì)量標準，進行質(zhì)量控制[5]。因此，不溶性微粒的判定結果仍可沿用YBB標準中的限度，確保質(zhì)量控制有據(jù)可依，詳細判斷限制見表2。

表2  2015 版 YBB 標準對藥品包裝材料與容器的不溶性微粒限度要求

圖2：靜脈注射過程示意圖

根據(jù)2025版《中國藥典》<4206>藥包材不溶性微粒測定法要求，需對注射劑用橡膠密封件、塑料容器、預灌封注射器活塞及金屬容器等關鍵組件進行不溶性微粒檢測。試驗時，注入檢查用水至容器或清洗活塞表面得到脫洗液，其體積范圍從15mL至250mL不等。對于體積較少的脫洗液，使用標準配置的不溶性微粒分析儀Accusizer^® A2000USP，每次抽取5mL樣品，連續(xù)3次抽取即可完成檢測。而體積較大的脫洗液（如250mL或更多），若仍按5mL體積取樣，計算時需舍去diyige數(shù)據(jù)，取后續(xù)幾次檢測結果均值。然而，實際操作中發(fā)現(xiàn)，幾次檢測結果可能呈現(xiàn)重復性較差且均值超標的情況。操作人員常將此歸咎于儀器穩(wěn)定性問題。但實際情況是抽樣體積過少，對包材測試結果的影響尤為顯著。較小的樣品量往往無法充分代表包材的整體特性，導致測試數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差或不準確，進而影響結果的可靠性和重現(xiàn)性。

針對這一挑戰(zhàn)，我們推薦采用蠕動泵抽樣的不溶性微粒分析儀Accusizer^® A2000USP。該設備能夠實現(xiàn)一整瓶（袋）樣品的連續(xù)抽樣檢測，有效避免了因檢測體積過小而導致的測試結果不準確問題。通過增大抽樣量，配備蠕動泵抽樣功能的Accusizer^® A2000USP可以更全面地捕捉包材中的細微特征，顯著提升測試數(shù)據(jù)的代表性和準確性。這不僅有助于解決當前面臨的重復性差和均值超標問題，還能為包材質(zhì)量評估提供更為可靠的科學依據(jù)。

圖3：采用蠕動泵抽樣的不溶性微粒分析儀Accusizer^® A2000USP

 AccuSizer^® A2000系列采用單顆粒光學傳感計數(shù)（Single Particle Optical Sizing，SPOS）技術，可以為注射劑和醫(yī)藥包材的不溶性微粒檢提供安全、快捷、高效、可靠的解決方案。

1、AccuSizer^® A2000不溶性微粒檢測儀如何成為25年藥典合規(guī)檢測方案的選擇：

AccuSizer^® A2000系列不溶性微粒檢測儀符合中國藥典CP<0903>、CP<3903>與美國藥典USP<788>、USP<789> 等國際標準，內(nèi)置ChP/USP/JP/EP/WHO等法規(guī)報告模板，符合FDA 21 CFR Part11 法規(guī)對數(shù)據(jù)完整性的要求，符合cGMP的管理規(guī)范。

AccuSizer^® A2000系列不溶性微粒檢測儀采用的原理是光阻法和光散射法技術融合，將傳統(tǒng)光阻法2.0μm的檢測下限下探至0.5μm，還支持模塊化升級至A9000、搭載FX-Nano傳感器，檢測下限可進一步拓展至0.15μm，不僅滿足當下的藥典和各種規(guī)范要求，更能滿足將來的行業(yè)趨勢要求，提前適配各國藥典法規(guī)對2μm以下微粒的檢測預期。

除不溶性微粒檢測外，AccuSizer^® A2000系列不溶性微粒檢測儀采用的SPOS技術，還適配2025年藥典新增的0982第四法（傳統(tǒng)光阻法不適用），可滿足對乳劑、混懸劑等制劑的粒度分布檢測需求。

2、AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測儀：

A2000系列儀器具備 1024 個數(shù)據(jù)通道及 32 個自定義通道，實現(xiàn) 0.01μm 精度的超高分辨率檢測，靈敏度達10PPT等級，選配支持 50μL微量進樣、自動進樣（支持CETAC96孔板）、連續(xù)進樣功能及自動稀釋模塊，兼容水相和有機相。傳感器支持現(xiàn)場校準，無需返廠，模塊化設計可靈活拓展功能。

AccuSizer^® A2000USP

AccuSizer^® A2000系列不溶性微粒檢測儀具備儀器控制、數(shù)據(jù)采集、數(shù)理統(tǒng)計分析、出具報告以及權限管理、用戶管理、數(shù)據(jù)安全性、審計追蹤和電子簽名等功能，符合FDA 21 CFR Part11法規(guī)對數(shù)據(jù)完整性的要求。可用于注射劑、眼用制劑、蛋白質(zhì)注射液、藥包材等場景的不溶性微粒檢測。